分子細胞卓越中心揭示血清素5-HT6受體高組成性活性的分子機制

文章來源:分子細胞科學卓越創新中心  |  發布時間:2023-03-30  |  【打印】 【關閉

  

  3月30日,國際學術期刊PNAS在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心(生物化學與細胞生物學研究所)汪勝研究組和叢堯研究組的合作研究成果:“Structural insights into constitutive activity of 5-HT6 receptor“。該研究通過解析血清素受體5-HT6-Gs復合物的結構,揭示了5-HT6受體不依賴于配體的高水平組成性活性的決定性因素,闡明5-HT6受體高組成性活性的分子機制,并以結構為導向設計受體特異性納米抗體NB6A1,為幫助理解G蛋白偶聯受體(GPCR)組成性活性的理論機制提供重要信息。

  血清素是一種重要的神經遞質,在調節情感、認知、學習、記憶、疼痛等一系列生理活動中起著至關重要的作用。血清素通過作用于血清素受體發揮功能。人體內的血清素受體一般7個家族(5-HT1-7)13種亞型,除了5-HT3是配體門控離子通道外,其余都是具有7次跨膜螺旋結構的GPCR。與大多數血清素受體不同,5-HT6受體僅分布在中樞神經系統中,靶向該受體已被證明在治療阿爾茲海默癥、精神分裂癥等神經精神疾病起到重要作用。此外,5-HT6受體表現出的不依賴于配體的高水平組成性活性,與神經元發育、新皮層徑向遷移和人神經干細胞的自我更新有關。眾所周知,大多數受體均具有不同程度的不依賴于其配體的組成性活性,然而這種組成性活性的確切機制仍未知。

  在本項研究中,研究人員利用冷凍電鏡技術,成功解析了血清素激活5-HT6受體與Gs蛋白形成復合物的高分辨率冷凍電鏡結構?;诮Y構的解析,通過體外功能性實驗,揭示了5-HT6受體不依賴于配體高組成性活性的結構決定因素:即鈉離子結合口袋的破壞和G蛋白α亞基與受體的高效解離。

  研究組的前期工作(Science,2017)和同期的系列研究表明,GPCR普遍存在鈉離子結合位點,并且該結合位點在整個A類GPCR中高度保守。鈉離子與GPCR的結合一直以來被認為是維持受體處于非激活狀態的關鍵因子。而在該項工作中的高分辨率冷凍電鏡結構表明,5-HT6受體第280位的蘇氨酸和第312位的天冬氨酸之間形成的氫鍵破壞了鈉離子結合口袋,影響了5-HT6受體與鈉離子的結合,使得受體更易于處于激活狀態;另一方面,GPCR激活后,G蛋白α亞基和βγ亞基分離,并進一步與受體解離,完成整個受體的激活過程。5-HT6受體第325位的精氨酸和G蛋白α亞基第378位的精氨酸之間產生的同電荷互斥作用,使得G蛋白α亞基能夠快速從受體中解離,進而高效完成受體介導的下游信號激活過程。上述兩方面因素的協同作用,維持了5-HT6受體的高組成性活性?;谝陨辖Y構特征,汪勝研究組設計并篩選出5-HT6受體特異性結合的納米抗體-NB6A1,通過體外功能實驗驗證了其能顯著降低受體組成性活性,進一步確認了5-HT6受體組成性活性的結構基礎,為后續理解GPCR組成性活性的理論機制提供重要信息。

  分子細胞卓越中心汪勝研究員與叢堯研究員為本文共同通訊作者,汪勝研究組博士研究生賀莉聰、祁建忠與叢堯研究組博士研究生趙巧鈺、汪一帆為本文共同第一作者。感謝國家蛋白質科學研究(上海)設施冷凍電鏡系統、數據庫與計算分析系統的大力支持。該研究工作得到科技部、國家自然科學基金、中國科學院和上海市科委等經費支持。

  文章鏈接:https://doi.org/10.1073/pnas.2209917120

5-HT6受體高組成性活性的結構決定因素

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