2023年3月24日，《Nature Communications》期刊在線發(fā)表題為《Sleep fMRI with simultaneous electrophysiology at 9.4T in male mice》的研究論文。該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）梁智鋒研究組與北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系段小潔研究組合作共同完成。該研究建立了基于同時(shí)電生理記錄的小鼠睡眠功能磁共振成像方法，揭示了小鼠覺醒狀態(tài)切換以及特征性神經(jīng)事件的全腦時(shí)空動(dòng)態(tài)特征，為睡眠研究提供了新的全局觀測(cè)的角度。同時(shí)該研究公開了相關(guān)的大規(guī)模小鼠睡眠fMRI數(shù)據(jù)集（https://doi.org/10.12412/BSDC.1668502646.20001），為進(jìn)一步挖掘和整合多尺度睡眠研究提供了支持。

　　睡眠對(duì)健康有著非常重要的意義。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)了調(diào)控大腦睡眠狀態(tài)的環(huán)路機(jī)制以及關(guān)鍵腦區(qū)，這些研究從微觀或介觀層面為理解睡眠機(jī)制提供了幫助。然而，睡眠過程涉及到多個(gè)腦區(qū)的復(fù)雜調(diào)控，因此，在全腦尺度對(duì)睡眠調(diào)控的宏觀認(rèn)識(shí)也不可或缺。目前雖有許多研究利用fMRI或PET方法觀測(cè)人類睡眠過程中的全腦特征性變化，但由于測(cè)量尺度以及物種差異，這些人類研究中觀察到的全局性的變化很難與動(dòng)物研究中微觀層面上的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行整合。

　　在該研究中，研究組進(jìn)一步優(yōu)化了此前清醒小鼠的fMRI裝置，建立了9.4T下高度核磁兼容的電生理記錄裝置（圖1a），在fMRI成像同時(shí)記錄到了小鼠完整睡眠周期的相關(guān)信息。根據(jù)同時(shí)記錄的神經(jīng)信號(hào)和肌電信號(hào)，研究人員可以很好地獲得小鼠fMRI中覺醒狀態(tài)的信息，如清醒、非快速眼動(dòng)(NREM)睡眠、快速眼動(dòng)(REM)睡眠等。，該研究探索了小鼠在各睡眠覺醒狀態(tài)轉(zhuǎn)換過程中全腦信號(hào)的動(dòng)態(tài)變化過程（圖1b）。

　　

　　

　　圖1  小鼠睡眠fMRI方法和全腦睡眠狀態(tài)轉(zhuǎn)換時(shí)空模式。（a）基于同步電生理fMRI的小鼠睡眠記錄裝置示意圖。（b）狀態(tài)轉(zhuǎn)換過程的平均時(shí)頻圖和全腦BOLD信號(hào)變化圖。

　　進(jìn)一步地，利用長短期記憶循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型（LSTM RNN model），研究人員發(fā)現(xiàn)BOLD信號(hào)可以提前預(yù)測(cè)覺醒狀態(tài)的轉(zhuǎn)換（圖2）。相比于電生理定義的狀態(tài)轉(zhuǎn)換點(diǎn)，全腦BOLD信號(hào)最早可以達(dá)到提前17.8s 進(jìn)行預(yù)測(cè)。同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)了在以上預(yù)測(cè)過程中貢獻(xiàn)較多的關(guān)鍵腦區(qū)，為進(jìn)一步研究清醒-睡眠調(diào)控提供了新的方向。

　　

　　圖2  使用LSTM RNN模型預(yù)測(cè)睡眠覺醒狀態(tài)轉(zhuǎn)換方向。（a）LSTM RNN模型的計(jì)算流程。（b）模型隨間隔時(shí)間變化的預(yù)測(cè)精度及與大腦狀態(tài)預(yù)測(cè)相關(guān)的腦區(qū)。

　　不同睡眠覺醒狀態(tài)的大腦具有特定的神經(jīng)電生理事件，如尖波-漣漪波（sharp wave ripples，SWRs）和紡錘波（spindles）等。利用神經(jīng)事件觸發(fā)的（neural-event-triggered, NET） fMRI方法，研究人員揭示了SWRs誘發(fā)的狀態(tài)依賴的全腦時(shí)空變化模式。進(jìn)一步地，研究人員發(fā)現(xiàn)與兩個(gè)單獨(dú)事件誘發(fā)的反應(yīng)總和相比，耦合的spindle和SWRs誘發(fā)了更強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)（圖3）。SWRs和spindle在記憶鞏固過程中都起著重要的作用，協(xié)同效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)為理解記憶鞏固的機(jī)制提供了新的方向。

　　該研究建立了基于同時(shí)電生理記錄的小鼠睡眠功能磁共振成像方法，揭示了小鼠睡眠覺醒狀態(tài)依賴的動(dòng)態(tài)全腦時(shí)空特征。該方法的建立為整合局部和全腦睡眠特征提供了新思路，同時(shí)，相關(guān)小鼠睡眠fMRI數(shù)據(jù)集的公布為進(jìn)一步探索睡眠機(jī)制提供了有價(jià)值的數(shù)據(jù)來源。

　　

　　圖3 SWRs和spindles耦合的協(xié)同效應(yīng)。

　　中科院腦智卓越中心梁智鋒研究員、童傳俊博士研究生和北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系段小潔研究員為該論文共同通訊作者，由腦智卓越中心博士研究生余婭琳、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科博士研究生邱越共同完成。腦智卓越中心研究員徐敏、研究員張哲、工程師張凱威、薄斌仕、裴孟超、上海科技大學(xué)副研究員Garth J. Thompson，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科教授倉靜、副主任醫(yī)師方芳、南方醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院教授馮衍秋和北京大學(xué)博士李根對(duì)該研究做出了重要貢獻(xiàn)。該研究得到了中科院腦智卓越中心腦影像中心MRI平臺(tái)、中科院腦科學(xué)數(shù)據(jù)中心和實(shí)驗(yàn)鼠房的大力支持。該研究得到科技部、中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、上海市、臨港實(shí)驗(yàn)室和廣東省的資助。